【PNAS|青蒿素对吡哆醛激酶的抑制作用下调抑制性神经传递】

来源：饲料用酶结构生物学

今天推送的文献是发表在PNAS上的“Pyridoxal kinase inhibition by artemisinins down-regulates inhibitory neurotransmission”，作者是来自德国维尔茨堡大学结构生物学研究所Rudolf Virchow整合和转化生物成像中心的Vikram Babu Kasaragod教授和Hermann Schindelin教授。

吡哆醛5'-磷酸（PLP）是维生素B6的活性形式。在人类中，核糖激酶超家族成员吡哆醛激酶（PDXK）催化PLP的生物合成。PDXK利用非活性形式的维生素B6（吡哆醛[PL]，吡哆醇和吡哆胺）和ATP作为底物，与副产物ADP一起产生PLP。相应的反应通过无规则底物加成反应机理进行，在该过程中，通过ATP的γ-磷酸酯转移到维生素B6的5'-OH基团上进行PLP生物合成，该过程由二价金属离子（如Zn 2+和Mg 2+）辅助反应。

最近，PDXK被确定为哺乳动物抗疟药青蒿素的靶标之一。由于缺乏与青蒿素复合的单一蛋白质晶体结构，描述这些小分子识别靶标的详细框架仍然是个谜。作者对目标蛋白识别青蒿素的第一个分子见解是从兼职蛋白gephyrin（GephE）C末端结构域的晶体结构与两种青蒿素衍生物青蒿琥酯和青蒿素复合而成的。GephE-青蒿素复合物的结构表明，青蒿素可特异性靶向该月光照蛋白的通用受体结合袋，而不会改变其酶促活性，从而抑制了卟啉与GABA A型受体（GABA A Rs）和甘氨酸受体（GlyRs）的关键相互作用。尽管青蒿素以依赖于gephyrin的方式调节抑制性神经传递，但青蒿素调节这些靶标的分子机制仍然未知。

本研究中，作者确定了与青蒿素的琥珀酸酯---青蒿琥酯复合的小鼠吡哆醛激酶（mPDXK）的2.4-Å分辨率晶体结构。定义了青蒿素抑制PDXK的分子基础及其在抑制性突触前突触前末端的后果，并扩展了目前对青蒿素诱导的除gephyrin以外的抑制性神经传递调节的理解。

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